研究人员研发出一种能打败耐药细菌的毒箭

毒药本身是致命的，就像箭一样，但它们的组合大于它们各部分的总和。由内向外同时进攻的武器甚至可以击倒最强的对手，从大肠杆菌到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

普林斯顿大学的一个研究小组今天在《细胞》杂志上报告说，他们发现了一种化合物SCH-79797，它可以刺穿细菌的细胞壁，同时破坏细胞中的叶酸，使它们对抗生素产生免疫。

细菌有两种味道，——革兰氏阳性和——革兰氏阴性，以发现如何区分它们的科学家命名。关键的区别在于革兰氏阴性菌的外层覆盖了大部分抗生素。事实上，近30年来，没有新的杀死革兰氏阴性菌的药物投放市场。

泽默吉太，普林斯顿大学生物学教授、这篇论文的资深作者埃德温格兰特康克林(Edwin Grant Conklin)说：“这是第一种可以针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌而不产生耐药性的抗生素。”“从‘为什么有用’的角度来看，这才是症结所在。然而，作为科学家，我们最兴奋的是我们发现了这种抗生素——的工作原理，它通过分子——中的两种不同机制进行攻击，我们希望它能够普遍适用，并在未来带来更好的抗生素和新的抗生素。”

抗生素最大的弱点是细菌能迅速发展出对它们的抵抗力，但普林斯顿大学的研究小组发现，即使付出巨大努力，他们也无法对这种化合物产生任何抵抗力。纪说：“这真的很有希望，这就是为什么我们称这种化合物的衍生物为‘不可抗拒’。”

这是抗生素研究的圣杯：一种对人类有效，对耐药性免疫，同时对人类安全的疾病(不像外用酒精或漂白剂，对人体细胞和细菌细胞是致命的)。

2019年获得博士学位的詹姆斯马丁表示，对于抗生素研究人员来说，这就像发现了一个将铅转化为黄金的公式，或者骑上了独角兽。这是每个人都想要但没有人真正相信的东西。作为一名研究生，他职业生涯的大部分时间都是在这栋楼里度过的。他说，“我的第一个挑战是说服实验室这是真的。”

然而，不可抗力是一把双刃剑。典型的抗生素研究包括找到一种可以杀死细菌的分子，繁殖几代直到细菌对其产生耐药性，研究耐药性的确切运作模式，并首先对其进行逆向工程。

但由于SCH-79797的不可抗力，科研人员没有逆向工程师可用。

纪说：“这是一个真正的技术壮举。”“从使用上来说，不抵抗是优势，但从科学上来说，是挑战。”

研究团队面临两个巨大的技术挑战：试图证明没有人能抵抗SCH-79797——，然后弄清楚这种化合物是如何工作的。

为了证明其耐药性，马丁尝试了无数种不同的测量方法，没有一种能揭示SCH化合物的耐药性。最后，他尝试了蛮力：连续25天，把它“连续”传给他，这意味着他一次又一次地让细菌接触这种药物。由于每一代细菌大约需要20分钟，细菌有数百万次机会产生耐药性，但事实并非如此。为了检查他们的方法，研究小组继续使用其他抗生素(新霉素、甲氧苄啶、乳酸链球菌素和庆大霉素)，并很快对它们产生了耐药性。

没有证据在技术上是不可能的，因此研究人员使用了“不可检测的低耐药频率”和“不可检测的耐药性”等短语，但结果是SCH-79797是不可抗拒的3354，因此将其命名为其衍生化合物Ulestine。

他们还试图将其应用于已知具有抗生素耐药性的细菌物种，包括淋病奈瑟菌，这种细菌在疾病控制和预防中心发布的紧急威胁排名中名列前五。

吉塔希说：“淋病在多药耐药性方面造成了很大的问题。”“我们没有足够的淋病药物。在大多数常见感染中，旧的仿制药仍然有效。两年前，患链球菌喉炎时，我服用了1928年发现的青霉素G！然而，淋球菌是大学校园中传播的标准菌株，具有很强的耐药性。以前最后一道防线是奈瑟菌在紧急情况下使用的防碎玻璃，现在已经成为一线标准。护理，其实是没有碎玻璃备份的。这就是为什么这种备份如此重要，以至于我们可以治愈它。”

研究人员甚至从世界卫生组织的金库中获得了最具耐药性的淋病奈瑟菌样本(一种对所有已知抗生素都具有耐药性的菌株)。“乔表明，我们的人仍然杀死了这种菌株，”吉太说，他指的是论文的第一作者、奇塔拉布实验室的经理约瑟夫希恩。“我们对此感到非常兴奋。”

有毒的箭

无法抗拒逆向工程技术，研究人员花费数年时间，试图通过大量方法确定分子如何杀死细菌，从发现青霉素到最先进的技术。

经典技术一直存在。

马丁称之为“除了厨房水槽以外的一切”，最后透露SCH-79797在一个分子中使用了两种不同的机制，比如涂有毒药的箭头。

刘易斯西格综合基因组学研究所讲师、分子生物学副研究员本杰明布拉顿(Benjamin bratton)说：“箭必须锋利才能吸收毒液，但毒液也必须杀死自己。”是另一个第一作者。

箭瞄准了外膜，甚至刺穿了革兰氏阴性菌的厚甲，而毒液则切碎了叶酸，叶酸是RNA和DNA的基本成分。研究人员惊讶地发现，这两种机制协同工作，并结合多个部分。

“如果你只把这两部分分成两部分，你可以攻击这两种方式中的任何一种，如果你把它们倒入同一个锅里，杀伤效果都不如我们的分子，它们把它们结合在同一个身体里，”布拉顿说。

有一个问题：最初的SCH-79797杀死人体细胞和细菌细胞的水平相似，这意味着作为一种药物，它在杀死感染之前有杀死病人的危险。衍生内部收益率

esistin-16修复了该问题。它对细菌的效力是人类细胞的近1000倍，使其成为一种有前途的抗生素。作为最后的确认，研究人员证明他们可以使用Irresistin-16治愈感染淋病奈瑟氏球的小鼠。

新希望

斯坦福大学生物工程学，微生物学和免疫学教授黄凯昌(KC Huang)说，这种中毒的箭头范例可能会彻底改变抗生素的研发。

黄说：“不可高估的是，抗生素研究已经停滞了几十年。” “很难找到一个经过充分研究但又急需新能源的科学领域。”

2004年至2008年在普林斯顿大学(Princeton)从事博士后研究的黄仁勋说：“有毒的箭头，即两种攻击细菌的机制之间的协同作用，可以提供确切的信息。这种化合物本身已经非常有用，而且人们可以开始设计受此启发的新化合物。这就是使这项工作如此令人兴奋的原因。”

特别是，箭号和毒药这两种机制中的每一个都针对细菌和哺乳动物细胞中都存在的过程。叶酸对哺乳动物至关重要(这就是为什么要告知孕妇服用叶酸的原因)，当然细菌和哺乳动物细胞都具有膜。吉泰说：“这给了我们很大的希望，因为人们普遍忽略了一整套目标，因为他们认为，'哦，我不能瞄准那个目标，因为那样的话我也会杀人。'” 。

黄说：“这样的研究表明，我们可以回到过去，重新审视我们认为开发新抗生素的局限性。” “从社会的角度来看，对未来有了新的希望真是太好了。”