分割基因编辑工具提供更高的精度

为了使基因编辑工具更精确、更容易控制，莱斯大学的工程师将其分成两部分，只有在添加第三个小分子时才重新组合在一起。

化学和生物分子工程师薛雪莉·高实验室的研究人员创建了一种基于CRISPR的基因编辑器，旨在针对腺嘌呤(四种主要DNA构建模块之一)，腺嘌呤在拆卸时保持不活跃状态，但在添加结合分子后就会启动。

与完整的原始编辑器相比，分割编辑器更加精确，并且在更短的时间内保持活动状态，这对于避免脱靶编辑非常重要。此外，用于将工具的两部分结合在一起的激活小分子已经被用作抗癌和免疫抑制药物。

根据发表在《自然通讯》上的一项研究，高和合作者开发的工具在人类细胞培养物和活体小鼠中都表现良好，它准确地编辑了目标基因上的单个碱基对。鉴于单碱基对突变(也称为点突变)导致数千种疾病，分割编辑器可能具有广泛的治疗应用。

该研究的主要作者、高实验室的研究生曾宏志说：“这个工具有可能纠正我们基因组中近一半的致病点突变。”“然而，当前的腺嘌呤碱基编辑器处于持续的‘开启’状态，这可能会导致不必要的基因组变化以及宿主基因组中所需的校正。

“我们的团队着手创建一个大大改进的版本，可以根据需要打开或关闭，提供无与伦比的安全性和准确性。”

为了安装“开/关”开关，研究人员将腺嘌呤碱基编辑器分解成两个独立的蛋白质，这两个蛋白质在添加西罗莫司(以前称为雷帕霉素)之前一直保持不活跃状态。西罗莫司是1972年在复活节岛土壤细菌中发现的一种分子，并得到了批准美国食品和药物管理局用于癌症治疗和其他医疗程序。

Zeng说：“引入这种小分子后，腺嘌呤碱基编辑器的两个独立的非活性片段粘合在一起并变得活跃。”“当身体代谢雷帕霉素时，两个片段会分离，从而使系统失活。”

研究人员发现将基因编辑器一分为二还有一些额外的好处。

“与完整的编辑器相比，我们的版本将总体脱靶编辑减少了70%以上，并提高了目标编辑的准确性，”Zeng说。

研究人员与贝勒医学院分子和细胞生物学系以及内分泌、糖尿病和代谢部门副教授孙正合作，研究人员针对PCSK9基因进行了研究，该基因是一种蛋白质的蓝图。有助于调节血液胆固醇水平。

“我们希望看到我们的分割基因组编辑工具最终能够以更高的精度应用，以更安全的方式解决与人类健康相关的问题，”化学和生物分子工程特德·N·法助理教授高说。

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