为什么结核病发现一种65岁的药物不可抗拒？

自1954年发现以来，很少有结核病人对抗生素药物D-环丝氨酸(DCS)产生耐药性。随着对许多其他药物的耐药性越来越多，Crick的一组研究人员开始研究为什么DCS长期以来一直避免耐药性。

在《自然通讯》发表的一项新研究中，他们发现抵抗这种药物所需的突变概率非常罕见——1亿分之一——而且这些突变也使细菌难以存活和传播。这些结果可以用于抗生素药物发现计划，以选择和预测可以逃避耐药性的抗生素。

逃跑

近几十年来，抗生素耐药性感染的数量急剧增加，结核分枝杆菌(一种导致人类结核病的细菌)在临床实践中对几乎所有药物都产生了耐药性。

耐多药结核病的核心二线治疗之一是抗生素D-环丝氨酸(DCS)。它抑制两种叫做Alr和Ddl的基本蛋白质，并杀死细菌。直到最近也没有关于DCS耐药突变原因的临床记录，是70年来唯一逃脱细菌耐药的抗生素。

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在这项联合研究中，科学家研究了为什么结核分枝杆菌不能对树突状细胞产生耐药性。他们研究了细菌如何在体外，人类巨噬细胞和小鼠体内生长和繁殖。

他们的结果支持了先前的研究，即树突状细胞的唯一耐药性来自于Alr的突变。虽然DCS抑制两种蛋白质，但细菌死亡的主要机制是抑制Dd1而不是Alr。这些突变会导致Alr的过度表达，其中产生更多拷贝的蛋白质来应对抗生素的压力。或者，抗生素不能抑制突变的蛋白质，细菌变得具有耐药性。

“然而，这个细菌区域的突变不太可行”，这篇文章的共同首席作者、克里克的博士后Dimitrios Evangelopoulos解释道。“过度表达对细菌来说毒性很大，耗能很大，它必须努力维持这种抗性。虽然体外突变的适应性没有显著的成本，但由于能量的丰富营养，用人类细胞和小鼠进行突变的健康成本要高得多。这些不合适的突变不太可能在感染期间在人体内繁殖。”

该小组渴望将这些结果纳入抗生素药物发现计划。“导致发展中国家抵制逃跑的因素是非常有吸引力的特征，”该报高级作者兼克里克集团领导人路易斯佩德罗卡瓦略说。“从这项研究的结果来看，似乎开发能够抑制一种以上必需蛋白质的药物是停止耐药性抗生素最实用的方法。”

他还希望这些结果对结核病患者的处方方法有用。“使用分析工具，我们的研究成果可以改善耐药患者的管理。如果医生知道患者结核菌株的突变，他们就可以筛选和识别细菌可能易感的药物。"